Введите в строку поиска  ключевое слово (фамилию автора или название патологии)

Публикации

Экстракорпоральная почечно-заместительная терапия в лечении сепсиса: текущее положение дел

Луи Дж. Форни (Lui G. Forni), бакалавр, кандидат медицинских наук¹, Закариа Ричи (Zaccaria Ricci), дипломированный врач², Клаудио Ронко (Claudio Ronco), дипломированный врач³ 
1 Отделение интенсивной терапии, совместная исследовательская группа интраоперационной анестезиологии и интенсивной терапии, Королевская Больница Графства Суррей, факультет медицинских наук, Университет графства Суррей, Гилдфорд, Великобритания.
2 Отделение педиатрической кардиохирургии, Детская Больница Gesu, Рим, Италия.
3 Международный институт исследования почек, Виченца, Италия.
4 Отделение нефрологии, Больница Святого Бартоло, Виченца, Италия.

Ключевые слова: Экстракорпоральный контур, Сепсис, ОПП, Почечно-заместительная терапия (ПЗТ) 

Тяжёлый сепсис остаётся серьёзной глобальной причиной смертности и осложнений. Последние данные свидетельствуют о снижении уровня смертности от сепсиса (исследование ранней протокол-терапии септического шока, в котором установлено, что общий уровень смертности является более низким, чем в последнее 10-летие)¹'². Тем не менее, тяжёлый сепсис в отделениях интенсивной терапии остаётся одной из самых частых причин смерти, практически в отсутствие специализированной узконаправленной терапии.³ Патогенез сепсиса – сложный процесс, задействующий множество клеточных и биохимических реакций, включая клетки эндотелия, лейкоциты, тромбоциты и систему комплемента. Более того, этот водоворот целлюлярной активности приводит к производству широкого спектра медиаторов воспаления, которые усугубляют изначальный иммунный ответ и приводят к клиническим синдромам септического шока с задействованием нескольких органов, часто отдалённых от первичного источника воспаления (5) Развитие синдрома полиорганной недостаточности вследствие септического каскада предвещает скорую смерть пациента, и мы, как интенсивисты, по-прежнему стараемся пополнять наш арсенал борьбы с септическим процессом. В настоящее время лечение в основном полагается на контроль очага воспаления и использование антибиотиков, а также поддержки функционирования органов, когда это необходимо.(6) Тем не менее, корреляция наблюдалась между концентрацией циркуляции воспалительных цитокинов и смертностью у пациентов с септическим шоком. Пациенты с очень высоким уровнем концентрации провоспалительных и антивоспалительных медиаторов в крови имели самый большой уровень смертности. Поэтому неудивительно, что с появлением экстракорпоральных методик, была выдвинута гипотеза о том, что адекватное удаление медиаторов воспаления из циркуляции может дать начало терапии для избавления от этого разрушительного состояния, уменьшая страдания пациента. Действительно, более 20 лет назад было высказано предположение о том, что методика экстракорпоральной очистки крови может дать хорошие результаты в лечении тяжёлого сепсиса с помощью удаления воспалительных медиаторов из плазмы крови пациентов с сепсисом, что положительно влияет на лёгочную функцию. Более того, при использовании гемофильтрации для животных и человека были зарегистрированы последующие суррогатные улучшения, показывающие, что воспалительные цитокины могут быть удалены из системы кровообращения субъектов с септическим шоком.¹¹'¹² Отчёты о том, что расширенное применение продолжительной гемофильтрации способствует лучшей выживаемости, способствовали дальнейшему продвижению этой идеи.¹³ 




Существует несколько факторов, которые необходимо принимать во внимание при терапии сепсиса с применением методов экстракорпоральной почечно-заместительной терапии. Во-первых, необходимо учитывать показания к применению, сроки терапии и дозировки. Внимание должно быть уделено каждому из этих аспектов заместительной терапии независимо от подтипа терапии. Во-вторых, нужно учитывать, что наряду с новыми технологиями, гемофильтрация потенциально может быть использована для выполнения иммунной модуляции и достижения иммунного гомеостаза, улучшая клинический исход (Рис. 1). 

Рисунок 1. Возможные потенциальные экстракорпоральный технологии, которые могут рассматриваться в качестве вспомогательных при терапии сепсиса. СПФА – метод сочетанной плазмафильтрации и адсорбции.


ПОЧЕЧНО-ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ СЕПСИСЕ И СЕПСИС-АССОЦИИРОВАННОМ ОСТРОМ ПОВРЕЖДЕНИИ ПОЧЕК 

Показания к терапии

Показания к применению почечно-заместительной терапии при сепсис-ассоциированном остром повреждении почек (ОПП) такие же, как при ОПП любой другой этиологии. Обычно это прогрессирующая азотемия, некупируемая перегрузка жидкостью, метаболический ацидоз и тяжёлые электролитные нарушения. Однако при сепсисе азотемия менее заметна, а кинетика креатинина немного другая. Как следствие, в этих условиях некоторые врачи признают пользу раннего начала применения почечно-заместительной терапии, несмотря на скудность доказательств в пользу применения этого метода. Учитывая потенциальный смешиваемый эффект, оказываемый сепсисом на более традиционные маркеры ОПП, некоторые исследователи предложили другие критерии в качестве показаний к началу почечно-заместительной терапии (ПЗТ), например, продолжительная олигурия, хотя доказательств такого подхода немного.(15,16) 

При выборе модальности лечения продолжительная (постоянная) гемофильтрационная терапия сепсис-ассоциированного ОПП остаётся самым предпочтительным методом. Это обусловлено, отчасти, более высокой гемодинамической переносимостью по сравнению с временным гемодиализом,(17) к тому же, имеются свидетельства в поддержку этой точки зрения в виде результатов проспективного рандомизированного исследования с участием 30 пациентов с септическим шоком.(18) Преимущества непрерывной терапии сводятся не просто к повышению гемодинамической стабильности: они имеют и другие преимущества, такие как возможность регулировки температуры и постоянное управление водной нагрузкой, что позволяет избежать резких изменений водной нагрузки и отёка органов. Стоит отметить, что новые гибридные технологии, такие как медленный низкоэффективный продленный диализ, показали высокий уровень клиренса низкомолекулярных растворенных компонентов, а также способствовали стабилизации гемодинамики у пациентов, находящихся в критическом состоянии, однако, потенциальное применение этих технологий в качестве почечно-заместительной терапии для пациентов с тяжёлым сепсисом и септическим шоком по-прежнему неясно.(19,20) Интересно, что недавнее ретроспективное исследование, изучавшее пациентов, которым проводилась постоянная вено-венозная гемофильтрация, выявило, что они у них зарегистрировано гораздо более значительное восстановление почек по сравнению с расширенной ежедневной гемофильтрацией, хотя общая смертность на отметке 60 дней в обеих группах была почти одинаковой.(21) 

Время начала терапии

Оптимальное время для начала экстракорпорального лечения острого повреждения почек все еще подлежит установлению в рандомизированном контролируемом исследовании; в клинической практике решение о начале ранней почечно-заместительной терапии по-прежнему остаётся сложным.(22) Различия между ранним или поздним началом почечно-заместительной терапии основываются, как и показания к ее применению, на спорных порогах традиционных показателей, таких как концентрация мочевины и креатинина в сыворотке крови, диурез, время поступления в отделение интенсивной терапии, или время диагностирования острой почечной недостаточности.(23,24) Хотя некоторые ретроспективные исследования указывают на преимущества раннего начала продолжительной вено-венозной гемофильтрации,(16, 25-27) вопрос о ранней инициации терапии на сегодняшнее время был систематически изучен только в одном исследовании.(28) Это исследование, однако, принципиально касалось хирургии, септических субъектов в нем было мало, улучшения показателей выживаемости не было продемонстрировано. Как мы уже отмечали, часть проблемы заключается в определении того, что считать ранним началом почечно-заместительной терапии. Интересно рассмотреть ретроспективный анализ применения критериев Сети специалистов в области острого повреждения почек (Acute Kidney Injury Network, сокращенно – AKIN) для начала почечно-заместительной терапии.(29) Ранним началом почечно-заместительной терапии считалось применение ее в течение 24 часов после диагностики 3-ей стадии ОПН по результатам креатининовых и диурезовых тестов. Исследования показали более низкий уровень смертности в группе с ранним началом ПЗТ, это наблюдение сохранялось и после проведения статистического отбора подобного по вероятности. Однако общий уровень смертности все равно оставался высоким. Стоит отметить, что пациенты группы раннего начала ПЗТ меньше времени находились на искусственной вентиляции, им требовался более короткий срок проведения почечно-заместительной терапии, сокращалось время нахождения в реанимации. Исследователи пришли к выводу, что по сравнению с применением традиционных критериев, лучше использовать временной подход при оценке взаимосвязи между временем начала ПЗТ и клиническим исходом у больных с острой почечной недостаточностью. Эти результаты также подтверждаются тем, что чрезмерные задержки перед началом ПЗТ связаны с ростом смертности и ухудшением функции почек у пациентов с септическим ОПП. 

Терапевтическая дозировка

Стремление к раннему применению экстракорпоральной терапии при ОПП на фоне сепсиса обусловлено тем наблюдением, что во время сепсиса увеличенная дозировка терапии связана с улучшенным клиническим исходом.(13) Оптимальные дозировки почечной поддержки вызывали множество споров до публикации двух многоцентровых клинических исследований, посвященных изучению оптимальной дозы ПЗТ у пациентов в критическом состоянии. Эти исследования касались также эффектов увеличенной интенсивности почечной поддержки. В отличие от нескольких предыдущих исследований, первичной конечной точкой в этой работе был уровень смертности.(30,31) Исследования под названиями RENAL (Исследование почечно-заместительной терапии) и ATN (Интенсивная почечная поддержка для пациентов в критическом состоянии с острой почечной недостаточностью) сравнили нормальную и менее интенсивную почечную поддержку с расширенной или интенсивной терапией. В исследовании RENAL провели сравнение скоростей продолженной вено-венозной гемодиафильтрации: результаты терапии на скорости 25 мл/кг/час сравнивали с результатами терапии при скорости потока 40 мл/кг/час. В исследовании под аббревиатурой ATN32 представлено сравнение результатов продолженной вено-венозной гемодиафильтрации на скорости 20 мл/кг/час с результатами той же процедуры, проводимой со скоростью 35 мл/кг/час, а также сравнение прерывистого перитонеального диализа, выполняемого 3 раза в неделю, с ежедневным прерывистым диализом. Каждое исследование (RENAL и ATN) показало, что увеличение интенсивности почечно-заместительной терапии не оказало благоприятного влияния на клинический исход. Однако, определение т.н. нормальной дозы может быть искажено реалиями ежедневной клинической практики.(32) В ней всегда есть несоответствие между прописанной и получаемой пациентом дозой почечно-заместительной терапии: так, общее время терапии зависит от продолжительности перерывов терапии, возможного преждевременного свёртывания крови в контуре и его закупорки, проблем с доступом к сосудам и ошибок в назначении лекарственных препаратов. Таким образом, вероятность того, что доза диализа может оказаться значительно ниже, чем предписанная доза, достаточно высока. Именно поэтому для того, чтобы пациент получил адекватную дозу терапии, врачи должны назначать ПЗТ с запасом в 25%, оставленным на вышеописанные обстоятельства, а целевая скорость должна достигать 30-35 мл/кг/час. Это особенно актуально, если учесть что недостаточное применение диализа может быть вредно для пациентов с ОПП, находящихся в критическом состоянии. 

ПЗТ в качестве терапии сепсиса и сепсис-ассоциированной ОПН

В основе привлекательности применения экстракорпоральных методик в лечении сепсис-ассоциированного ОПП лежит гипотеза о том, что удаление провоспалительных и противовоспалительных медиаторов из циркуляции может дать пациенту больше шансов на выживание.(34) С момента появления этой идеи наряду с модификацией существующих технологий были сделаны значительные технологические прорывы в создании новых методик, таким образом, на настоящий момент существует множество типов экстракорпоральной терапии (Таблица 1). 

Стандартные техники почечно-заместительной терапии

Как уже говорилось, применение более высокой дозы почечно-заместительной терапии не имело преимуществ в части выживаемости при работе с пациентами с ОПП в критическом состоянии. Это тем более досадно, что учитывая современное развитие технологии производства высокопоточных мембран со средним значением отсечения примерно 30 40 кД, эти фильтры должны быть в состоянии удалять значительное количество провоспалительных медиаторов, включая цитокины и хемокины, путём конвекции. Однако, учитывая высокую скорость воспроизводства этих медиаторов, остается под вопросом, возможно ли стандартными способами удалить такое количество медиаторов, чтобы это имело хоть сколько-нибудь значимый клинический результат.(35) Об этом свидетельствуют данные, демонстрирующие, что продолжительная вено-венозная гемофильтрация не оказывала никакого влияния на уровни концентрации цитокинов в сыворотке.(11) Любопытно, однако, что в течение часа после установки новой мембраны в контур зарегистрировано значительное влияние гемоадсорбции на уровни концентрации цитокинов в сыворотке крови. В исследованиях с применением изоволемической продолжительной вено-венозной гемофильтрации на скорости 2 л/час у пациентов с тяжёлым сепсисом без почечной недостаточности не удалось продемонстрировать изменений в уровне концентрации цитокинов или в системе комплемента.(36) 

Техники высокообъёмной почечно-заместительной терапии

Можно прийти к выводу, что поскольку стандартные методы, используемые в отделении интенсивной терапии для лечения ОПП, не достигают требуемого результата на традиционных скоростях конвекции/фильтрации, то альтернативой может служить более высокая доза терапии. Таким образом, высокообъёмная гемофильтрация прописывается для повышения клиренса медиаторов воспаления.(37,38) В рамках стандартной конвекционной терапии, например, постоянной вено-венозной гемофильтрации, высокообъёмная гемофильтрация достигается за счет конвекции, при которой растворенные вещества транспортируются с перемещением растворителя в ответ на положительное трансмембранное давление. Хотя большинство медиаторов воспаления попадают в категорию средней молекулярной массы и теоретически могут быть удалены с помощью гемофильтрации, они имеют, как уже упоминалось, очень высокую скорость воспроизводства. Высокообъёмная гемофильтрация на скорости, превышающей стандартные 35 мл/кг/час, а зачастую даже на скоростях от 75 до 120 мл/кг/час, может продемонстрировать клинически значимое адсорбционное удаление провоспалительных медиаторов. Высокая дозировка ПЗТ путем применения высокообъемной гемофильтрации может использоваться на постоянной основе, или интермиттантно: в течение 6-8 часов на скорости 80-100 мл/кг/час с последующим применением стандартной терапии. 

Были проведены многочисленные исследования, описывающие применение высокообъемной гемофильтрации для различных групп пациентов. Недавно применение высокообъемной гемофильтрации в лечении сепсиса стало предметом Кокрановского обзора.(39) Для обзора были отобраны 1282 потенциальных публикации, однако только 29 из них были подвергнуты полнотекстовому обзору. Это были рандомизированные контролируемые исследования и квазирандомизированные исследования, сравнивающие высокообъёмную гемофильтрацию (или высокообъемную гемодиафильтрацию) со стандартным диализом, а также рандомизированные контролируемые исследования и квазирандомизированные исследования, сравнивающие высокообъёмную гемофильтрацию с диализной терапией других типов. Только три исследования были признаны достаточно качественными и, учитывая недостаточное количество исследований и участников, было невозможно объединить данные или выполнить анализ подгрупп.(40-42) Исследователи не зарегистрировали неблагоприятных эффектов применения высокообъемной гемофильтрации, однако сочли недостаточными доказательства для рекомендации ее в рамках терапии пациентов в критическом состоянии с тяжёлым сепсисом и/или септическим шоком, за исключением работы во время рандомизированных клинических исследований. Впоследствии появилось крупное исследование, в котором высокообъемную гемофильтрацию применяли при тяжёлом сепсисе.(43) Исследование IVOIRE (Высокообъёмная гемофильтрация vs. стандартная гемофильтрация у пациентов с септическим шоком и ОПП) — это проспективное рандомизированное открытое многоцентровое исследование, проведённое в 18 отделениях реанимации на 140 пациентах в критическом состоянии с септическим шоком и ОПП (диагноз был поставлен за последние 24 часа). Пациенты были распределены случайным образом на 2 группы, одной группе в течение 96 часов проводили высокообъёмную гемофильтрацию на скорости 70 мл/кг/час, а второй - стандартную гемофильтрацию на скорости 35 мл/кг/час в течение такого же промежутка времени. Основной конечной точкой была летальность на отметке 28 дней. К сожалению, после регистрации 140 пациентов исследование было преждевременно прекращено из-за медленного накапливания пациентов (исследование проходило с октября 2005 по март 2010) и ресурсы для проведения более недоступны. В общей сложности были проанализированы данные 137 пациентов, и уровень смертности на отметке 28 дней был гораздо ниже, чем ожидалось, однако, различий между группами не наблюдалось. Не было никаких статистических различий и в какой-либо из вторичных эксплоративных точек, и учёные пришли к заключению, что высокообъемная гемофильтрация, которая применялась во время исследования IVOIRE, не рекомендуется к использованию при лечении септического шока, осложненного ОПП. Последующий мета-анализ, включавший в себя и это исследование, снова не продемонстрировал никаких преимуществ применения высокообъемной гемофильтрации при лечении сепсиса. Так почему же такая концептуально привлекательная идея не обрела доказательств в поддержку ее клинического применения? Существует несколько искажающих факторов, не последним из которых является влияние, оказываемое высокообъемной гемофильтрацией на другие методы лечения. Мы знаем, что своевременная и адекватная антибактериальная терапия имеет первостепенное значение для септических пациентов.(45,46) Применение высокообъемной гемофильтрации в этом случае может послужить причиной значительного вымывания антибактериальных препаратов, что приведет к субтерапевтической концентрации лекарств в организме и, следовательно, антибактериальная терапия потеряет эффективность. Кроме того, применение высокообъемной гемофильтрации может привести к электролитным нарушениям, истощению запасов питательных микроэлементов, что, в свою очередь, потенциально предвещает менее благоприятный исход. Однако, вопреки нашим ожиданиям, наиболее правдоподобное объяснение заключается в том, что высокообъемная гемофильтрация может быть неэффективна для адекватного удаления медиаторов не на циркуляторном, а на клеточном уровне. 

Гемофильтрация или гемодиализ с мембранами высокой отсечки 

Мембраны высокой отсечки являются достаточно пористыми, чтобы удалять более крупные молекулы (примерно 15-60 кД) путём диффузии, и их использование во время лечения ОПП на фоне сепсиса вполне логично.(47) Более того, доказано, что мембраны высокой отсечки удаляют цитокины как в пробирке, так и in vivo, а также повышают выживаемость в экспериментальных моделях сепсиса.(48,49) Кроме того, мембранам высокой отсечки приписывают еще и другие преимущества: например, улучшение клеточной функции, удаление провоспалительных цитокинов и снижение потребности пациента в катехоламинах. (50,51) Еще одно исследование применения мембран высокой отсечки у пациентов с сепсисом было посвящено удалению уремических растворенных веществ среднего размера. Оно продемонстрировало значительное различие клиренса при использовании мембран высокой отсечки и стандартных методик, хотя, как и ожидалось, при работе с мембранами высокой отсечки зарегистрированы более высокие потери альбумина.(52) Этот нежелательный эффект может быть уменьшен либо восполнением альбумина, либо использованием мембран высокой отсечки в режиме диффузии, нежели чем конвекции, с сохранением клиренса цитокинов.(53) В настоящее время проспективные рандомизированные адекватно спланированные исследования для определения положительного или негативного эффекта от терапии во время ОПП на фоне сепсиса продолжаются. 

Гемоперфузия / гемоадсорбция

Методы гемоперфузии и гемоадсорбции заключаются в размещении в непосредственном контакте с кровью в экстракорпоральном контуре адсорбента на основе смол. Растворенные вещества притягиваются сорбентом и разными способами удаляются из кровообращения.(54) Изменения структуры твердофазных сорбентов позволяют варьировать адсорбцию притягиваемых ими веществ в зависимости от размера молекул этих веществ и, следовательно, способности этих молекул проникать внутрь сорбента. В самом начале применения гемодиализа как методики основной проблемой сорбентов была их низкая биосовместимость, однако, добавление биосовместимого наружного слоя, по большей части, позволило решить эту проблему. Учитывая высокую адсорбционную ёмкость этих смол, они идеально подходят в качестве потенциального инструмента терапии при лечении сепсиса. Сорбенты применяются в комбинации с различными методами лечения, в том числе в сочетании с гемодиализом или в сочетании с плазмафильтрацией (см. ниже). Выбор модальности основывается на свойствах сорбента, а также на том, какой способ лечения используется. 

Пожалуй, наиболее изученным сорбентом является полимиксин Б (Polymyxin B, сокращенно - PMX) - циклический катионный полипептидный антибиотик, полученным с помощью Bacillus polymyxa. Он обладает способностью связывать и нейтрализовать эндотоксины. Однако, из-за нефро- и нейротоксичности при внутривенной инфузии применение PMX ограничивается экстренной терапией грамм-негативных энтеробактериальных препарат-резистентных бактерий.(55) В системе PMX используется антибиотик, адсорбированный волокнами полистирола. Эта методика была изобретена в Японии в конце 1990 годов. С тех пор было проведено некоторое количество небольших открытых исследований, использовавших эту технику и получивших многообещающие результаты. Мета-анализ, проведённый, по большей части, в Японии и Европе, зарегистрировал улучшение гемодинамики пациентов с тяжелым сепсисом при гемоперфузии с помощью PMX, выраженное в стабилизации показателей артериального давления и оксигенации. Однако, качество исследования и размеры образцов были таковы, что подтверждение этих преимуществ PMX требует более широких исследований.(56) 

Рандомизированное неслепое исследование раннего применения гемоперфузии PMX при абдоминальном септическом шоке, проведённое в 2009 году, проанализировало данные 64 пациентов 10 итальянских отделениях интенсивной терапии.(57) Улучшения по первой эксплоративной точки, касающиеся гемодинамики и органной дисфункции, были статистически значимыми, абсолютный риск смерти на отметке 28 дней составил 54% в группе стандартной терапии и 32% в группе PMX, однако исследование было преждевременно остановлено. Как и во время проведения большинства исследований, уровень концентрации эндотоксина до включения субъектов в исследование не измерялся, однако у всех пациентов был диагностирован септический шок интра-абдоминальной этиологии. Однако, недавний мета-анализ, рассматривающий технологии очистки крови и уровень смертности при сепсисе, зарегистрировал снижение уровня смертности при работе с методиками очитки крови по сравнению с лечением без применения гемоочистки (35,7% против 50,1%; уровень рисков 0,69; уровень доверия 95%, доверительный интервал 0,56 – 0.84; Р ˂ 0.001; 16 исследований; n=827). Этот анализ рассматривал все потенциально возможные методики гемоочистки, но полученные результаты были, в основном, получены из работ, изучавших PMX, по большей части, в Японии. Когда результаты таких исследований были исключены из анализа, пользы терапии более не наблюдалось, хотя уровень смертности в группах контроля был высоким (60% - 80%), в особенности по сравнению с исследованиями, выполненными в других регионах.(58) Также стоит отметить, что методики терапии сепсиса в разных регионах отличаются друг от друга, а технология очистки крови часто применяются в некоторых регионах и почти совсем не используются в других.(59) Более того, стандартные отчеты отсутствовали, конечные точки исследований отличались, однако, исследователи пришли к выводу, что «такого рода терапия состояний, которые до сих пор не поддавались лечению, возможно, имеет свою роль».(59) 

Возможно, что ответ на этот вопрос мы получим вместе с результатами первого слепого рандомизированного контролируемого диагностически– направленного исследования под названием «Оценка применения гемоперфузии с помощью полимиксина B в рандомизированном контролируемом исследовании взрослых пациентов с эндотоксемией и септическим шоком.(60) Это исследование отличается от предыдущих работ не только тем, что оно многоцентровое, плацебо – контролируемое (с помощью фасадной установки для гемоперфузии) и рандомизированное, но также тем, что оно является терагностическим. Таким образом, исследования соответствуют терапии. В этом случае будет проведен анализ уровня эндотоксина для отбора пациентов для рандомизации. Будут отобраны только те пациенты, уровень эндотоксина у которых составляет 0.6 или более. Первичной конечной точной является уровень смертности на отметке 28 дней. 

Гибридные технологии: метод сочетанной плазмафильтрации и адсорбции (СПФА)

Сочетанная плазмафильтрация и адсорбция терапия (СПФА) - это гибридная технология, требующая сепарциии плазмы с последуующей адсорбцией ее при пропускании через сорбент (активированный уголь).(34) Таким образом, проводится фильтрация плазмы с помощью специального фильтра, размещенного в экстракорпоральном контуре после плазмафильтра. Это дает возможность проводить неспецифичное удаление более крупных растворимых медиаторов воспаления.(61)

В ранних исследованиях СПФА на животных зарегистрированы многообещающие результаты, касающиеся выживаемости при септическом шоке на фоне эндотоксемии, а последующие исследования показали улучшение гемодинамики.(62,63) Последующее перекрёстное исследование с участием 10 пациентов показало снижение потребности в норадреналине, хотя никакого снижения уровня концентрации медиаторов воспаления не наблюдалось.(64) Эти исследования побудили учёных к проведению первого рандомизированного, однако открытого исследования СПФА при сепсисе.(65) Как и во многих других исследованиях применения экстракорпоральной терапии при сепсисе результаты были немного разочаровывающими, разница между группами в первичной конечной точке исследования (смерть после выписки) не была статистически значимой. Вторичные исходы, включая распространение органной недостаточности на другие органы или количество дней вне отделения интенсивной терапии не отличались. Нужно сказать, что это исследование было прекращено по причине бесполезности, однако во время последующего анализа достаточно много пациентов были сочтены недолеченными, а также множество пациентов было исключено по причине узкого временного окна включения пациентов в исследование такой относительно сложной техники. 

Другие технологии

Технология, которая привлекла некоторое внимание, – это биоискусственный помощник почечных канальцев, в котором в экстракорпоральном картридже вдоль холофайберных волокон выращиваются неаутогенные человеческие почечные канальцы клеток. Сквозь них прокачивается ультрафильтрат, удаляющий медиаторы воспаления из системы кровообращения, имитируя роль почек.(66) Этот метод применялся для работы с пациентами в критическом состоянии, исследователи наблюдали снижение уровня смертности.(67) Кроме удаления воспалительных медиаторов, было показано, что из крови септических пациентов могут быть также удалены активированные лейкоциты, этот эффект был исследован в качестве потенциального применения для цитофезера. (68) Другая новая область, представляющая собой существенный интерес, охватывает сорбенты на основе полимера, которые были введены в клиническую практику проведения экстракорпоральной терапии. Изначально, эти сорбенты были разработаны в дополнение к высокопоточным диализаторам для хронического диализа для удаления из крови микроглобулина β2, но, оказалось, что такая система успешно удалила цитокины в режиме гемофильтрации из крови пациента с септическом шоком.(69) Из-за отличной биосовместимости этих систем (система CytoSorb, производитель «Цитосорбентс Корпорейшн» (Cytosorbents Corporation), Нью-Джерси, США), они могут быть размещены таким образом, чтобы иметь непосредственный контакт с кровью, что увеличивает эффективность процесса адсорбции. Горошины адсорбента в системе CytoSorb состоят из высоко биосовместимого полимера обладающего высокими адсорбционными характеристиками, который имеет возможность удалять из кровотока медиаторы воспаления. Действительно, это было продемонстрировано в отчетах о клинических случаях, где описывалось сильное воздействие системы на уровень концентрации IL-6 пациента.(70,71) Кроме того, исследования на животных показали, что терапевтический аферез с использованием системы CytoSorb продемонстрировал положительное влияние на хемокиновые градиенты, которое может восстановить движение хемокиновых градиентов в сторону инфицированных тканей от здоровых органов путем контроля траффика лейкоцитов.(72) 

На каком уровне развития экстракорпоральной терапии мы находимся?

Очевидно, что методы почечно-заместительной терапии продвинулись далеко вперёд по сравнению с их первыми описаниями 40-летней давности. Современные аппараты созданы для безопасной и надёжной терапии, имеют высокую производительность и оснащены простым интерфейсом для работы и мониторинга. Обычным явлением стали практичные самозаполняющиеся контуры или картриджи со встроенным фильтром, магистрали крови и линии диализа. Промывка сейчас выполняется автоматически, аппараты для продолжительной почечно-заместительной терапии имеют широкий диапазон скоростей потока и жидкостного обмена, программирование аппарата является очень простым и выполняется в начале сессии ПЗТ. Таким образом, нефролог в отделении интенсивной терапии имеет целый набор доступных инструментов, и кроме того, наше понимание патофизиологии при лечении острой почечной недостаточности постоянно расширяется. Поиск более ранних маркёров ОПП привёл к выявлению большого количества новых биомаркеров, часть из которых могут помочь в раннем обнаружении ОПП, но что, возможно, более важно, проливают свет на понимание патофизиологии.
Так на каком же уровне развития использования экстракорпоральной терапии в лечении сепсиса мы находимся? Мы обсудили доступные методы и имеющиеся скудные данные о глобальном применении терапевтических методов, таких как гемоперфузия. По всей видимости, дело не в гемоперфузии как таковой, а в том, как мы ее применяем. Написано так много разных статей о патофизиологии сепсиса, что возможно считать, что наши знания относительно иммунного статуса септического пациента достаточно глубоки, и мы можем достигнуть существенного снижения уровня смертности от этого состояния. Однако, последовательные провалы клинических исследований, посвященных изучению применения экстракорпоральной очистки крови, нацеленной на модуляцию иммунного ответа у септических пациентов, свидетельствуют об обратном. Это, вероятно, отражает тот факт, что септический ответ характеризуется выраженной существенно разнится от одного пациента к другому, а также различная этиология сепсиса может служить причиной совершенно разных иммунных ответов. Например, межклеточный белок группы с высокой подвижностью 1 (HMGB1) секретирующийся некоторыми иммунными клетками в качестве цитокинового медиатора воспаления, демонстрирует различную кинетику в зависимости от типа инфекции. При тяжёлом сепсисе, развивающемся на фоне пневмонии, пик циркуляции HMGB1 встречается у пациентов зачастую уже на момент поступления, тогда как при остром пиелонефрите пиковый уровень циркуляции HMGB1 в сыворотке крови может наблюдаться через 3 дня после поступления. Хочется надеться, что в ближайшем будущем появятся новые специфические патологические биомаркёры , а также / или идентификация специальных генотипов помогут учёным точно и эффективно определить время начала лечения и, наконец, приспособить применение экстракорпоральной для терапии пациентов с ОПП в критическом состоянии.(74,75) 
Терапия могла бы быть более эффективной, если ее начать наступления синдрома полиорганной недостаточности, при котором гомеостаз пациента входит в такой дисбаланс, что иногда лечение может вообще не быть эффективным. 

Заключение

Мы полагаем, что методы очистки крови могут в будущем сыграть большую роль в лечении тяжёлого сепсиса. Однако, терапия должна быть методически ориентирована на конкретного пациента, а так же на медиаторы, которые должны быть удалены или восстановлены до пре-септических уровней. Целенаправленная специфическая терапия может предвещать новый рассвет для этих методов лечения, а так же более радужные перспективы для наших пациентов.


Ссылки

1. Иали Д.М. (Yealy DM), Келлум Дж.А. (Kellum JA), Жуанг Д.Т. (Juang DT), et al. Рандомизированное исследование протокол-базированной терапии раннего септического шока. Журнал N Engl J Med. 2014;370:1683-93.
2. Риверс Е. (Rivers E), Нгуен Б. (Nguyen B), Хавстад С. (Havstad S), et al. Ранняя целенаправленная терапия тяжелого сепсиса и септического шока. Журнал N Engl J Med. 2001;345:1368-77.
3. Пармар А. (Parmar A), Лангенберг К. (Langenberg C), Ван Л. (Wan L), et al. Эпидемиология острого септического поражения почек. Журнал “Мишени для современных лекарственных средств» (Curr Drug Targets). 2009;10:1169-78.
4. Кинел И. (Cinel I), Опал С.М. (Opal SM). Молекулярная биология воспаления и сепсиса: начальный уровень. Журнал “Медицина критических состояний” (Crit Care Med). 2009;37:291-304.
5. Фрай Д.Е. (Fry DE). Сепсис, системный воспалительный ответ и полиорганная недостаточность: загадка остается. Журнал Am Surg. 2012;78:1-8.
6. Деллингер Р.П (Dellinger RP), Леви М.М. (Levy MM), Карлет Дж.М (Carlet JM), et al. Выживание при сепсисе: международные стандарты по ведению больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком: 2008. Журнал Intensive Care Med. 2008;34: 17-60.
7. Келлум Дж.А. (Kellum JA), Конг Л. (Kong L), Финк М.П. (Fink MP), et al. Понимание воспалительного цитокинового ответа при пневмонии и сепсисе: результаты исследования (GenIMS) генетических и воспалительных маркеров сепсиса. Журнал “Терапевтический архив“ (Arch Intern Med). 2007;167:1655-63. 
8. Гогос К.А. (Gogos CA), Дросоу Е. (Drosou E), Бассари Х.П. (Bassaris HP), et al. Про- и антивовоспалительный цитокиновый профиль пациентов с тяжелым сепсисом: маркеры прогноза и варианты терапии. Журнал ”Инфекционные заболевания” (J Infect Dis). 2000;181:176-80.
9. Пенг З. (Peng Z), Паи П. (Pai P), Хан-Мин В. (Han-Min W), et al. Оценка эффективности интермиттирующей высокообъемной гемофильтрации у пациентов с тяжелым сепсисом: предварительное клиническое исследование. Международный журнал “Искусственные органы” (Int J Artif Organs). 2010;33:505-11. 
10. Готлоиб Л. (Gotloib L), Барзилей Е. (Barzilay E), Шустак А. (Shustak A), Лев А. (Lev A). Последовательная гемофильтрация на фоне олигурии и высокой проницаемости легочных капилляров (отек легких) при тяжелом сепсисе: предварительный отчет. Журнал “Медицина критических состояний” (Crit Care Med). 1984;12:997-1000.
11. Де Ври А.С. (De Vriese AS), Колардин Ф.А. (Colardyn FA), Филипп Дж.Дж. (Philippe JJ), et al. Удаление цитокинов путем непрерывной гемофильтрации у пациентов с сепсисом. Журнал американского общества нефрологов. (J Am Soc Nephrol). 1999;10:846-53.
12. Де Ври А.С. (De Vriese AS), Ванхолдер Р.С. (Vanholder RC), Паскуаль М. (Pascual M), et al. Могут ли воспалительные цитокины быть эффективно удалены путем непрерывной почечно-заместительной терапии? Журнал “Медицина интенсивной терапии” (Intensive Care Med). 1999;25:903-10.
13. Ронко К. (Ronco C), Белломо (Bellomo R) , Гомель П. (Homel P) , et al. Влияние разных объемов непрерывной вено-венозной гемофильтрации на результат терапии острой почечной недостаточности: проспективное рандомизированное исследование. Журнал “Ланцет“ (Lancet). 2000;356:26-30.
14. Учино С. (Uchino S), Белломо Р. (Bellomo R), Мориматсу Х. (Morimatsu H), Моргера С. (Morgera S), Шетц М. (Schetz M), Тан И. (Tan I). Непрерывная заместительная почечная терапия: обзор мировой практики. Исследователи B.E.S.T. Kidney. Журнал “Медицина интенсивной терапии” (Intensive Care Med). 2007;33:1563-70.
15. Ронко К. (Ronco C), Келлум Дж.А. (Kellum JA), Белломо Р. (Bellomo R), Хаус А.А. (House AA). Потенциальные вмешательства при сепсис-ассоциированном остром повреждении почек. Клинический журнал американского общества нефрологов. (Clin J Am Soc Nephrol).2008;3:531-44.
16. Пиччинни П. (Piccinni P), Дэн М. (Dan M), Барбачини С. (Barbacini S), Карраро Р. (Carraro R), Лиета Е. (Lieta E), Марафон С. (Marafon S) , et al. Ранняя изоволемическая гемофильтрация у олигурических пациентов с септическим шоком. Журнал “Медицина интенсивной терапии” (Intensive Care Med). 2006;32:80-6.
17. Белломо Р. (Bellomo R), Фармер М. (Farmer M), Райт К. (Wright C), Паркин Г. (Parkin G), Бойс Н. (Boyce N). Лечение сепсис-ассоциированной острой почечной недостаточности с помощью непрерывной гемодиафильтрации: клинический опыт и сравнение со стандартным диализом. Журнал “Очиcтка крови“ (Blood Purif).1995;13:246-54.
18. Джон С. (John S), Грисбах Д. (Griesbach D), Баумгартель М. (Baumgartel M), Вайхпрехт Х. (Weihprecht H), Шмидер Р.Е. (Schmieder RE), Гейгер Х. (Geiger H). Влияние непрерывной гемофильтрации в сравнении с периодическим гемодиализом на системную гемодинамику и спланхническую регионарную перфизию при септическом шоке: проспективное рандомизированное клиническое исследование. Журнал “Нефрология, Диализ и Трансплантация” (Nephrol Dial Transplant). 2001;16:320-7.
19. Болдвин И. (Baldwin I), Белломо Р. (Bellomo R), Нака Т. (Naka T), Кох Б. (Koch B), Фили Н. (Fealy N). Пилотное рандомизированное контролируемое сравнение продленного ежедневного диализа с фильтрацией и непрерывной вено-венозной гемофильтрацией: удаление жидкости и гемодинамика. Международный журнал “Искусственные органы” (Int J Artif Organs). 2007;30:1083-9.
20. Кильштейн Дж.Т. (Kielstein JT), Кретшмер У. (Kretschmer U), Эрнст Т. (Ernst T), Хафер К. (Hafer C), Бар М.Дж. (Bahr MJ), Халлер Х. (Haller H) et al. Эффективность и сердечно-сосудистая переносимость продленного диализа у пациентов в критическом состоянии: рандомизированное контролируемое исследование. Американский журнал заболеваний почек (Am J Kidney Dis).2004;43:342-9.
21. Сан З. (Sun Z), Йе Х. (Ye H), Шен Х. (Shen X), Чао Х. (Chao H), Ву Кс. (Wu X), Йанг Й. (Yang J). Непрерывная вено-венозная гемофильтрация по сравнению с продленной ежедневной гемофильтрацией у пациентов с септической почечной недостаточностью: ретроспективное когортное исследование. Журнал “Медицина критических состояний” (Crit Care Med).2014;18:R70.
22. Риччи З. (Ricci Z), Полито Андреа (Polito Andrea), Полито Ангела (Polito Angela), Ронко К. (Ronco C). Осложнения и терапия септической острой почечной недостаточности. Журнал Nat Rev Nephrol. 2011;4:218-25.
23. Учино С. (Uchino S.) Что можно назвать "лучшим" в практике заместительной почечной терапии? Журнал “Вклад в нефрологию“ (Contrib Nephrol).2010;165:244-50.
24. Остерман М. (Ostermann M), Чанг Р. В. (Chang RW). Взаимосвязь параметров начального этапа заместительной почечной терапии с клиническим исходом у пациентов с острой почечной недостаточностью. Журнал “Медицина критических состояний” (Crit Care Med).2009;13:R175.
25. Геттингс Л.Г. (Gettings LG), Рейнольдс Х.Н. (Reynolds HN), Скалеа Т. (Scalea T). Влияние времени начала заместительной почечной терапии на ее эффективность при посттравматической острой почечной недостаточности. Журнал Intensive Care Med. 1999;25:805-13.
26. Лиу К. Д. (Liu KD), Химмельфарб Дж. (Himmelfarb J), Паганини Е. (Paganini E), Икизлер Т.А. (Ikizler TA), Сороко С.Х. (Soroko SH), Мехта Р. Л. (Mehta RL), et al. Время начала диализа у пациентов с острой почечной недостаточностью в критическом состоянии. Клинический журнал американского общества нефрологов. (Clin J Am Soc Nephrol). 2006;1:915-9.
27. Пейдж Б. (Page B), Вьейар-Барон А. (Vieillard-Baron A), Чергуи К. (Chergui K), Пейрузе О. (Peyrouset O), Рабилье А. (Rabiller A), Боше А. (Beauchet A), et al. Раннее начало вено-венозной гемодиафильтрациии при септической полиорганной недостаточности. Журнал “Медицина критических состояний” (Crit Care Med). 2005;9:R755-R763.
28. Буман К. С. (Bouman CS), Удеман ван Штраатен Х. М. (Oudemans-van Straaten HM), Тиджссен Дж.Г. (Tijssen JG), Зандстра Д. Ф. (Zandstra DF), Кесекиоглу Дж. (Kesecioglu J). Влияние ранней высокообъемной непрерывной вено-венозной гемофильтрации на выживание и восстановление функции почек у пациентов с острой почечной недостаточностью: проспективное рандомизированное исследование. Журнал “Медицина критических состояний” (Crit Care Med).2002;30:2205-11.
29. Лaйтe Т. Т. (Leite TT), Македо Е. (Macedo E), Перейра С. М. (Pereira SM), Бандейра С.Р.К. (Bandeira SRC), Понтес П.Х.С. (Pontes PHS), Garcia AS (Гарсия А.С.), et al. Время начала заместительной почечной терапии согласно AKIN. Журнал “Медицина критических состояний” (Crit Care Med). 2013;17:R6.
30. Исследователи RENAL. Интенсивность непрерывной заместительной почечной терапии для пациентов в критическом состоянии. Журнал N Engl J Med. 2009;361:1627-38.
31. Сообщество исследователей острой почечной недостаточности Министерства по делам ветеранов США/ Национального института здоровья (VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network). Интенсивность почечной поддержки у пациентов в критическом состоянии с острой почечной недостаточностью. Журнал N Engl J Med. 2008;359:7-20. 
32. Келлум Дж. А. (Kellum JA), Ронко К. (Ronco C). Диализ: результат исследования RENAL – какова оптимальная доза непрерывной заместительной почечной терапии? Журнал Nat Rev Nephrol. 2010;6:191-2. 
33. Вескони С. (Vesconi S) et al., а также многоцентровая международная исследовательская группа До-Ре-Ми (the DOse REsponse Multicentre International collaborative Initiative (DO-RE-MIStudyGroup)). Взаимосвязь дозы заместительной почечной терапии и смертности пациентов в критическом состоянии с острой почечной недостаточностью. Журнал “Интенсивная терапия” (Crit Care). 2009;13:R57.
34. Йоаннидис М. (Joannidis M.) Непрерывная заместительная почечная терапия при сепсисе и полиорганной недостаточности. Журнал "Семинары по диализу" (Semin Dial).2009;22:160-4.
35. Сиберт Х.Г. (Sieberth HG), Кирдорф Х.П. (Kierdorf HP). Оправдывает ли себя ли удаление цитокинов с помощью непрерывной гемофильтрации? Приложение к международному журналу “Почки”. (Kidney Int Suppl).1999;72:S79-83.
36. Коул Л. (Cole L), Белломо Р. (Bellomo R), Харт Г. (Hart G), Журнуа Д. (Journois D), Дэвенпорт П. (Davenport P), Типпинг П. (Tipping P) et al. Фаза II рандомизированного контролируемого исследования непрерывной гемофильтрации при сепсисе. Журнал “Медицина критических состояний” (Crit Care Med). 2002;30:100-6.
37. Ронко К. (Ronco C). Последние достижения в области заместительной почечной терапии у пациентов в критическом состоянии. Журнал “Интенсивная терапия” (Crit Care). 2006;10:123.
38. Оноре П.М. (Honore PM), Жоан-Бойо О. (Joannes-Boyau O), Боер В. (Boer W), Коллин В. (Collin V). Высокообъемная гемофильтрация при сепсисе и синдроме системного воспалительного ответа (SIRS): современные концепции и перспективы. Журнал Blood Purif. 2009;28:1-11.
39. Бортвик Е.М.Дж. (Borthwick EMJ), Хилл К. Дж. (Hill CJ), Рабиндранаф К.С. (Rabindranath KS), Максвел А.П. (Maxwell AP), МакОули Д.Ф. (McAuley DF), Блэквуд Б. (Blackwood B). Высокообъемная гемофильтрация при сепсисе. Кокрановская база данных систематических обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews). 2013:1.CD008075.
40. Бусеке Н. (Boussekey N), Чиче А. (Chiche A), Фауре К. (Faure K), Девос П. (Devos P), Гуэри Б. (Guery B), Д’Эскриван Т. (d’Escrivan T) et al. Пилотное рандомизированное исследование по сравнению высокого и низкого объема гемофильтрации с использованием вазопрессоров при септическом шоке. Журнал Intensive Care Med. 2008;34:1646-1653.
41. Коул (Cole L), Белломо Р. (Bellomo R), Журнуа Д. (Journois D), Дэвенпорт П. (Davenport P), Болдвин И. (Baldwin I), Типпинг П. (Tipping P). Высокообъемная гемофильтрация у пациентов с септическим шоком. Журнал Intensive Care Med. 2001;27:978-86.
42. Гани Р. А. (Ghani RA), Зайнудин С. (Zainudin S), Ктконг Н. (Ctkong N), Рахман А. Ф. (Rahman AF), Вафа С. Р. (Wafa SR), Мохамад М. (Mohamad M) et al. Изучение соотношения уровней IL-6 и IL-1ra в плазме крови со шкалами оценки органной недостаточности у пациентов с сепсисом, получающих высокообъемную гемофильтрацию и непрерывную вено-венозную гемофильтрацию. Журнал “Нефрология“ (Nephrology). 2006;11:386-393.
43. Жоан-Бойо О. (Joannes-Boyau O), Оноре Р. М. (Honoré PM), Перез П. (Perez P). Высокообъемная гемофильтрация и стандартная гемофильтрация у пациентов с септическим шоком с острой почечной недостаточностью (исследование IVOIRE): многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. Журнал Intensive Care Med. 2013;39:1535-46.
44. Кларк Е. (Clark E), Молнар А. О. (Molnar AO), Жоан-Бойо О. (Joannes-Boyau O), Оноре П.М. (Honoré PM), Сикора Л. (Sikora L), Бэгшоу С. М. (Bagshaw SM). Высокообъемная гемофильтрация при септической острой почечной недостаточности: систематический обзор и мета-анализ. Журнал “Интенсивная терапия” (Crit Care). 2014;18:R7.
45. Кумар А. (Kumar A), Робертс Д. (Roberts D), Вуд К.Е. (Wood KE), Лайт Б. (Light B), Парилло Дж.Е. (Parrillo JE), Шарма С. (Sharma S) et al. Продолжительность гипотензии перед началом эффективной антибактериальной терапии - критическая детерминанта выживаемости при септическом шоке. Журнал “Медицина критических состояний” (Crit Care Med). 2006;34:1589-96.
46. Гарначо-Монтеро Дж. (Garnacho-Montero J), Ортиз-Лейба К. (Ortiz-Leyba C), Херрера-Мелеро И. (Herrera-Melero I), Алдабо-Паллас Т. (Aldabo-Pallas T), Кайуела-Домингес А. (Cayuela-Dominguez A), Маркес-Вакаро Дж.А. (Marquez-Vacaro JA) et al. Заболеваемость и смертность пациентов ОИТ, поступивших с сепсисом, связанная с неправильной эмпирической антибактериальной терапией: исследование когорт попарно подобранных пациентов. Журнал “Антимикробная химиотерапия“ (J Antimicrob Chemother). 2008;61:436-41.
47. Нака Т. (Naka T), Хаасе М. (Haase M), Белломо Р. (Bellomo R). Гемофильтрация и гемодиализ "Super high-flux" и "High cut-off". Журнал “Вклад в нефрологию” (Contrib Nephrol). 2010;166:181-9.
48. Учино С. (Uchino S), Белломо Р. (Bellomo R), Голдсмит Д. (Goldsmith D) et al. Новая технология удаления цитокинов. Журнал Intensive Care Med. 2002;28:651-5.
49. Ли П. А. (Lee PA), Вегер Г. В. (Weger GW), Прайор Р. В. (Pryor RW), Мэтсон Дж.Р. (Matson JR). Влияние размера пор фильтра на эффективность непрерывной артериовенозной гемофильтрации при септицемии, вызванной Staph aureus у молодой свиньи. Журнал “Медицина критических состояний” (Crit Care Med).1998;26:730-7.
50. Моргера С. (Morgera S), Хаасе М. (Haase M), Рокташе И. Дж. (Rocktasche lJ) et al. Гемофильтрация высокопроницаемыми мембранами улучшает пролиферацию мононуклеарных клеток крови у пациентов с сепсисом и острой почечной недостаточностью. Журнал “Нефрология, диализ и трансплантация” (Nephrol Dial Transplant). 2003;18:2570-6.
51. Моргера С. (Morgera S), Хаасе М. (Haase M), Кусс Т. (Kuss T) et al. Пилотное исследование влияния гемофильтрации с мембранами высокой отсечки (high cut-off membranes) на потребность в норэпинефрине у септических пациентов с острой почечной недостаточностью. Журнал “Медицина критических состояний” (Crit Care Med). 2006;34:2099-104.
52. Кнейс К. (Kneis C), Бэк (Beck W), Боэниш О. (Boenisch O), Клефиш Ф. (Klefisch F), Деппиш Р. (Deppisch R), Зиклер Д. (Zickler D) et al. Удаление уремических растворенных веществ среднего размера с помощью мембран со сверхвысокой проницаемостью и мембран высокого предела разделения по молекулярной массе: рандомизирование исследование in vivo. Журнал “Очистка крови” (Blood Purif).2013;36:287-94. 
53. Хаасе М. (Haase M), Белломо Р. (Bellomo R), Болдвин И. (Baldwin I). Мембраны отсечки субстанций с высоким молекулярным весом и цитокинов при сепсисе, осложненном острой почечной недостаточностью: фаза I рандомизированного исследования. Американский журнал “Болезни почек” (Am J Kidney Dis). 2007;50:296-304.
54. Налессо Ф. (Nalesso F), Риччи З. (Ricci Z), Ронко К. (Ronco C). Терапия острой дисфункции почек при сепсисе. Журнал “Доклады о современных инфекционных заболеваниях” (Current Infectious Disease Reports). 2012;14:463-73.
55. Дэвис Б. (Davies B), Коен Дж. (Cohen J). Устройства для удаления эндотоксинов при лечении сепсиса и септического шока. Журнал Lancet Infect Dis. 2011;11:65-71.
56. Круз Д. (Cruz D), Перазелла М. (Perazella M), Белломо Р. (Bellomo R), де Кал М. (de Cal M), Поланко Н. (Polanco N), Корради В. (Corradi V), et al. Эффективность применения колонки с иммобилизированным полимиксином B при сепсисе: систематический обзор. Журнал “Интенсивная терапия” (Crit Care). 2007;11:1-12.
57. Круз Д. Н. (Cruz DN), Антонелли М. (Antonelli M), Фумагалли Р. (Fumagalli R), Фолтран Ф. (Foltran F), Бринза Н. (Brienza N), Донати А. (Donati A) et al. Раннее применение гемоперфузии с помощью колонки с полимиксином В при абдоминальном септическом шоке: рандомизированное контролируемое исследование. Журнал европейской ассоциации общественного здоровья (EUPHA). 2009;301:2445-52.
58. Жоу Ф. (Zhou F), Пенг З. (Peng Z), Муруган Р. (Murugan R), Келлум Дж. А. (Kellum JA). Очистка крови и смертность при сепсисе: мета-анализ рандомизированных исследований. Журнал “Медицина критических состояний” (Crit Care Med). 2013;41:2209-20.
59. Келлум Дж. А. (Kellum JA), Учино С. (Uchino S). Международные различия в методах лечения сепсиса: обоснованы ли они? Журнал американского медицинского общества (JAMA). 2009;301:2496-7. 60. Кляйн Д. Дж. (Klein DJ), Фостер Д. (Foster D), Шорр К. А. (Schorr CA), Каземпур К. (Kazempour K), Уолкер П. М. (Walker P), Деллингер Р. П. (Dellinger RP). Исследование EUPHRATES (Оценка гемоперфузии с применением полимиксина В в рандомизированном контролируемом исследовании с участием взрослых пациентов с эндотоксемией и септическим шоком): протокол рандомизированного контролируемого исследования. Журнал "Исследования" (Trials). 2014;15:218.
61. Тетта К. (Tetta C), Белломо Р. (Bellomo R), Ингуаджато П. (Inguaggiato P), et al. Удаление эндотоксинов и цитокинов при сепсисе. Журнал Ther Apher. 2002;6:109-15.
62. Тетта К. (Tetta C), Гианотти Л. (Gianotti L), Кавальон Дж. М. (Cavaillon JM) et al. Сочетанная фильтрация-адсорбция плазмы при эндотоксиновом шоке у кроликов. Журнал “Медицина критических состояний” (Crit Care Med). 2000;28:1526-33.
63. Ронко К. (Ronco C), Брэндолан А. (Brendolan A), Лоннеманн Г. (Lonnemann G) et al. Пилотное исследование сочетанной фильтрации-адсорбции плазмы при септическом шоке. Журнал “Медицина критических состояний” (Crit Care Med). 2002;30:1250-5.
64. Формика М. (Formica M), Оливери К. (Olivieri C), Ливиньи С. (Livigni S) et al. Гемодинамический ответ на сочетанную фильтрацию-адсорбцию плазмы при септическом шоке у пациента. Журнал “Медицина интенсивной терапии” (Intensive Care Med). 2003;29:703-8.
65. Ливиньи С. (Livigni S), Бертолини Г. (Bertolini G), Росси К. (Rossi C), Феррари Ф. (Ferrari F), Жардиньо М. (Giardino M), Поззато М. (Pozzato M) et al. Эффективность сочетанной фильтрации-адсорбции плазмы для пациентов с септическим шоком: многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Журнал BMJ Open. 2014;4:e003536.
66. Хумес Х.Д. (Humes HD), Фиссель В.Х. (Fissell WH), Вайтцель В.Ф. (Weitzel WF), Баффингтон Д.А. (Buffington DA), Уэстовер А.Дж. (Westover AJ), МакКэй С.М. (MacKay SM) et al. Метаболическая замена функций почки у животных с уремией на биосинтетическую почку, содержащую человеческие клетки. Американский журнал “Болезни почек” (Am J Kidney Dis). 2002;39:1078-87.
67. Тамлин Дж. (Tumlin J), Уали Р. (Wali R), Вилльамс В. (Williams W), Мюррей П. (Murray P), Толвани А.Дж. (Tolwani AJ), Винникова А.К. (Vinnikova AK) et al. Эффективность и безопасность терапии клеток почечных канальцев при острой почечной недостаточности. Журнал американского общества нефрологов. (J Am Soc Nephrol). 2008;19:1034-40.
68. Тамлин Дж.А. (Tumlin JA), Чэула Л. (Chawla L), Толвани А.Дж. (Tolwani AJ), Мехта Р. (Mehta R), Диллон Дж. (Dillon J), Финкель К.В. (Finkel KW) et al. Эффективность применения устройства для селективного цитафезера в терапии острой почечной недостаточности в отделении интенсивной терапии: многоцентровое пилотное исследование. Журнал "Семинары по диализу" (Semin Dial). 2013;26:616-23.
69. Винчестер Дж.Ф. (Winchester JF), Ронко К. (Ronco C), Салсберг Дж. (Salsberg J), Йюша Е. (Yousha E), Брэди Дж.А. (Brady JA), Каугилл Л.Д. (Cowgill LD) et al. Диализная система, дополненная сорбентом. Журнал “Вклад в нефрологию” (Contrib Nephrol). 2002;137:170-80.
70. Митцнер С.Р. (Mitzner SR), Глогер М. (Gloger M), Хеншел Дж. (Henschel J), Кобалль С. (Koball S). Улучшение гемодинамики и контроль воспаления путем комбинирования гемоадсорбции и гемодиафильтрации при септическом шоке: отчет о клиническом случае. Журнал “Очистка крови” (Blood Purif). 2013;35:314-5.
71. Хетц Х. (Hetz H), Бергер Р. (Berger R), Рекнагель П. (Recknagel P), Штелцер Х. (Steltzer H). Новая терапия септического шока на фоне некротического фасциита, вызванного β-гемолитическим стрептококком, с помощью адсорбции цитокинов. Международный журнал “Искусственные органы” (Int J Artif Organs). 2014;37:422-6.
72. Йонг Пенг З. (Yong Peng Z), Бишоп Дж.В. (Bishop JV), Вэн К. Й. (Wen XY), Элдер М.М. (Elder MM), Жоу Ф. (Zhou F), Чуасуван А. (Chuasuwan A) et al. Модуляция хемокиновых градиентов методом афереза меняет вектор движения лейкоцитов при сепсисе. Исследование на крысах. Журнал “Интенсивная терапия” (Crit Care). 2014;18:R141.
73. Ван Зоелен М.А.Д. (van Zoelen MAD), Латерре П.Ф. (Laterre PF), Ван Вин С.Ку. (van Veen SQ) et al. Системная и местная концентрация высокоподвижных субстанций группы 1 при тяжелых инфекциях. Журнал “Медицина критических состояний” (Crit Care Med). 2007;35:2799-804.
74. Кашани К. (Kashani K), Аль-Кафаджи А. (Al-Khafaji A), Ардилес Т. (Ardiles T), et al. Обнаружение и валидация биомаркеров блокировки клеточного цикла при острой почечной недостаточности. Журнал “Интенсивная терапия” (Crit Care). 2013;17:R25.
75. Пайен Д. (Payen D), Лукашевич А.К. (Lukaszewicz AC), Легранд М. (Legrand M) et al. Многоцентровое исследование острой почечной недостаточности при тяжелом сепсисе и септическом шоке: ассоциация с воспалительным фенотипом и лейкоцитарным антигеном. Научный журнал “Общественная научная библиотека” (PLoS One). 2012;7:e35838.