Терапия CytoSorb. Обзор клинических данных
Статус: 10 марта 2020 года
Безопасность CytoSorb была продемонстрирована как при интраоперационном применении в кардиохирургии, так и при использовании в интенсивной терапии. Были получены доказательства эффективности удаления цитокинов, а также других вредоносных субстанций и метаболитов (например, миоглобин, билирубин, желчные кислоты, бактериальные токсины) из цельной крови. Клинические данные указывают на скорую и отчетливо выраженную стабилизацию гемодинамики и функционирования органов пациентов в критических состояниях с острым системным гипервоспалением. У этой группы пациентов клинический исход при своевременном начале применения является более благоприятным. В случае периоперационного использования CytoSorb в кардиохирургии наблюдается сокращение количества случаев инфицирования операционной раны и снижение потребности в постоперационном применении антибиотиков.
ОБЗОР. Публикации
CytoSorb был одобрен к применению в Европе в 2011 году. Более 80 000 процедур адсорбции с помощью CytoSorb было проведено по всему миру, 2600 применений опубликовано в виде исследований и клинических случаев в международно признанных научных журналах. Количество применений CytoSorb за последние два года выросло в четыре раза. Число публикаций увеличилось семикратно. Появилось 12 новых рецензированных публикаций, в дополнение к имеющимся 26, в реестр CytoSorb внесено более 1000 пациентов из медицинских центров со всего мира (www.cytosorb-registry.org - сайт Международного реестра CytoSorb, который ведет независимая медицинская коллегия Университета г.Йена, Германия). Независимые реестры - это наиболее объективный способ регистрации воздействия того или иного медицинского изделия на сегодняшний день.
БЕЗОПАСНОСТЬ CYTOSORB
Абсолютно ВСЕ документированные случаи применения адсорбера CytoSorb доказали его безопасность и отсутствие нежелательных событий и осложнений (событий, связанных с применением адсорбера, никаких альбумина или тромбоцитов, коагуляционных нежелательных эффектов и т.п.), связанных с применением CytoSorb.
• В кардиохирургии периоперационное применение является оправданным, простота применения и безопасность терапии подтверждены (1,2,18)
• В интенсивной терапии оправданность, простота применения и безопасность были продемонстрированы в комбинации с различными постоянными и интервальными видами ПЗТ с разными режимами коагуляции (3,4,5,19). Об эффективности и безопасности свидетельствуют данные Реестра CytoSorb, многочисленные отчеты о клинических случаях применения с разными аппаратами ПЗТ в разных режимах антикоагуляции
• Существует целый ряд публикаций по применению CytoSorb в педиатрии разных докторов из не связанных между собой медицинских учреждений со всего мира. На настоящий момент опубликовано более 29 научных работ, посвященных применению CytoSorb у педиатрических пациентов по всему миру. По мнению Milella et al, адсорбер "может применяться даже у новорожденных без технических сложностей и, таким образом, может рассматриваться как безопасная терапевтическая опция даже у самых молодых пациентов», публикации по работе с педиатрическими пациентами в России были сделаны целым рядом учреждений (21,22,28,29,30,31)
ПРОДЕМОНСТРИРОВАНО УДАЛЕНИЕ
• Цитокинов (8,9,10,18,19) и других медиаторов воспаления
• Билирубина (11,12, 22,23, 29)
• Желчных кислот (23)
• Аммиака (23)
• Миоглобина (8,13)
• Субстанций, характеризующих патоген-ассоциированный молекулярный паттерн/PAMPs (бактериальные токсины) (14)
• Субстанций, характеризующих повреждение-ассоциированный молекулярный паттерн/DAMPS (14,15,30)
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ CYTOSORB
• Явная и быстрая стабилизация гемодинамики при септическом шоке (многочисленные отчеты о клинических случаях, 3 - 7,10,16, 24-26)
• Снижение количества случаев инфицирования операционной раны и сокращение дозировок антибиотиков в кардиохирургии (18)
• Свидетельства улучшения перфузии органов, например, быстрая нормализация концентрации лактата и избытка оснований (3,5,7,25,26)
• Предотвращение почечной недостаточности, требующей диализа, в случае миоглобинемии (13)
• Свидетельство эффективной поддержки экскреторной функции печени (11,12,17, 22, 23), при этом потенциально более мощной, чем существующая терапия MARS
• Показатели снижения смертности по сравнения с ожидаемым уровнем смертности:
---В серии клинических случаев 26 пациентов с септическим шоком была продемонстрирована смертность значительно ниже ожидаемой, особенно если терапию CytoSorb начинали в течение 24 часов после постановки диагноза (5).
---В серии клинических случаев, когда CytoSorb применялся после кардиохирургического вмешательства, все пациенты с оценкой по шкале APACHE менее 30 выжили (3). Текущий промежуточный анализ реестра CytoSorb доказывает релевантно низкий уровень смертности по сравнению с ожидаемым у пациентов в критических состояниях с септическим шоком (APACHE II >30; SOFA >15) [принято к публикации (20)].
---Текущий промежуточный анализ реестра пациентов показывает релевантное снижение уровня смертности по сравнению со смертностью, ожидаемой у пациентов с септическим шоком (APACHE II >30 баллов; SOFA >15 баллов)(20).
---В проспективном пилотном исследовании 20 пациентов с рефрактерным септическим шоком, у 2/3 из них произошла реверсия шока, процент выживаемости 45% при ожидаемой смертности по меньшей мере 80% (26).
ОБЗОР КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
• Frieseke S et al Экстракорпоральное удаление цитокинов в качестве вспомогательной терапии рефрактерного септического шока – проспективное обсервационное одноцентровое исследование [Frieseke S et al Extracorporeal Cytokine Elimination as Rescue Therapy in Refractory Septic Shock - a Prospective, Observational, Single-Center Study], Журнал J Artif Organs. 2017 Jun 6
--- 20 пациентов с рефрактерным септическим шоком, не поддающимся стандартной терапии
--- После начала терапии CytoSorb значительное снижение потребности в вазопрессорах и улучшение клиренса лактата
--- У 2/3 пациентов произошла реверсия септического шока, отмечен необыкновенно высокий уровень выживаемости (45%) при ожидаемом уровне смертности более 80%
• Deppe AC et al. Применение цитокиновых колонок в аппаратах искусственного кровообращения [Deppe AC et al Einsatz eines Zytokinfilters in die Herz-Lungen-Maschine]. Журнал Z Cardiac, Thorasic, Vascular Chir 2016 30 (4): 254-259
--- Проспективное обсервационное исследование 3 групп пациентов (300 пациентов по 100 человек в каждой группе, всем планово выполнялась хирургическая реваскуляризация миокарда). Промежуточный анализ после включения в исследование 60% пациентов
--- В группе CytoSorb уровень концентрации IL-6 снизился, зарегистрировано меньшее количество случаев инфицирования операционной раны и, соответственно, более низкая потребность в антибиотиках
• Bernardi MH et al. Гемоадсорбция во время кардиохирургического вмешательства – слепое рандомизированное контролируемое пилотное исследование с применением нового адсорбера [Bernardi MH et al. Effect of hemoadsorption during cardiopulmonary bypass surgery - a blinded, randomized, controlled pilot study using a novel adsorbent]. Журнал Critical Care 2016 апрель 9;20(1):96
--- 46 пациентов кардиохирургического профиля (АКШ, хирургия клапанов, комбинированные вмешательства) с предполагаемой длительностью ИК более 120 минут
--- Были продемонстрированы безопасность и обоснованность применения CytoSorb во время ИК (установка адсорбера в боковой контур АИК была технически легкой, нежелательные эффекты отсутствовали, уровень концентрации альбумина и тромбоцитов в крови не претерпел существенных изменений)
--- Постоперационное изменение концентрации прокальцитонина (значительно более низкая концентрация) и IL-10 (более высокая концентрация) в крови указывает на потенциальный защитный эффект CytoSorb br />
• Schädler et al. Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование экстракорпоральной адсорбции цитокинов с помощью CytoSorb у септических пациентов [Schädler D et al. A multicenter randomized controlled study of extracorporeal cytokine hemoadsorption device in septic patients.] Журнал Critical Care 2013, 17 (Прилож.2):Р6
--- Терапия CytoSorb 18 септических пациентов (25 пациентов в группе контроля) при ОРДС доказала свою эффективность и безопасность, концентрации цитокинов в крови снизились
ОБЗОР СЕРИЙ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ
• Kogelmann K et al. Гемоадсорбция с помощью CytoSorb у септических пациентов: серия клинических случаевЖурнал Crit Care 2017 21:27
--- 26 пациентов получили терапию CytoSorb
--- Быстрое и стабильное снижение потребности в катехоламинах и уровне лактата
--- Значительное повышение выживаемости при более раннем начале терапии, а частности у пациентов, которым терапию начали < 24 часа после постановки диагноза. В этой группе смертность была значительно ниже по сравнению с ожидаемой (69 vs 92%)
• Trager et al. Гемоадсорбция у пациентов с острым инфекционным эндокардитом во время вмешательств с применением ИК – серия клинических случаев Журнал Int J Artif Organs 2017 Май 29, 40 (5):240-24
--- 39 пациентов с острым эндокардитом и интраоперационным применением CytoSorb во время ИК
--- Терапия CytoSorb была безопасна и проста в применении, пациенты продемонстрировали выраженную интраоперационную и постоперационную гемодинамическую стабильность. Концентрации лактата и избытка оснований быстро пришли в норму после вмешательства
--- Средняя продолжительность постоперационного пребывания в ОРИТ составила 5 дней по сравнению с 7,5 днями в исторической группе сравнения
• Trager et al. Терапия ССВО после ИК c помощью гемоадсорбции: серия клинических случаев Журнал Int J Artif Organs 2016 Май 16, 39 (3):141-6
--- 16 пациентов с рутинными и экстренными кардиохирургическими вмешательствами с более долгим временем ИК и развитием постоперационного ССВО
--- Терапия CytoSorb ассоциировалась со снижением концентраций провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8, явной стабилизацией гемодинамики, а также метаболизма и функционирования органов
--- Все пациенты с >30 баллов по шкале APACHE II, для которых применялся CytoSorb, выжили
• Laddomada et al. Серия клинических случаев, описывающих применение нового сорбента при сепсисе и септическом шокеЛаддомада Т. (Laddomada T), Доронцио А. (Doronzio A.), Баликко Б. (Balicco B) Отделение анестезиологии и интенсивной терапии, Больница San-Marco, г.Зингония, Италия Журнал Critical Care 2016, 20 (Прилож.2): стр.193
--- 8 пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком
Отмечено:
--- Улучшение показателей гемодинамики (среднее артериальное давление)
--- Терапия в комбинации с постоянной ПЗТ ассоциировалась со снижением уровня концентрации прокальцитонина и улучшением функционирования почек
В настоящее время на разных стадиях завершения находится около 36 полномасштабных исследований, включая 18 исследований, упомянутых на ресурсе clinialtrials.gov. По большей части, это исследования применения CytoSorb при септическом шоке и в кардиохирургии (интраоперационно, например, при эндокардите), но среди них есть и работы, посвященные другим заболеваниям, сопровождающимся ССВО. Международный РЕЕСТР CytoSorb, который ведется в Университете г.Йена, Германия, и включает в себя 247 медицинских учреждений из 31 стран, в том числе и из РФ (ФЦССХ, Кемерово), предоставляет все больше данных об использовании CytoSorb в ежедневной практике. Данные из реестра оцениваются дважды в год, результаты очередного предварительного анализа опубликованы 30 июля 2019 в журнале Infection (20). Независимые реестры - это наиболее объективный способ регистрации воздействия того или иного медицинского изделия на сегодняшний день.
ВЫВОДЫ
Суммируя приведенные выше данные, очевидно, что безопасность CytoSorb была продемонстрирована как для интраоперационного применения в кардиохирургии, так и использования в интенсивной терапии. Были получены доказательства эффективности удаления цитокинов, а также других вредоносных субстанций и метаболитов (например, миоглобин, билирубин, желчные кислоты, бактериальные токсины) из цельной крови. Клинические данные указывают на скорую и отчетливо выраженную стабилизацию гемодинамики и функционирования органов пациентов в критических состояниях с острым системным гипервоспалением. У этой группы пациентов клинический исход при своевременном начале применения CytoSorb является более благоприятным. В случае периоперационного использования CytoSorb в кардиохирургии наблюдалось сокращение количества случаев инфицирования операционной раны и снижение потребности в постоперационном применении антибиотиков.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Bernardi et al. Crit Care. 2016 Apr 9;20(1):96. 2. Born et al. Kardiotechnik 2/20143 3. Traeger et al. Int J Artif Organs 2016; 00(00): 000‐000 4. Laddomada et al. Critical Care 2016, 20(Suppl 2):P193 5. Kogelmann et al. Crit Care. 2017 Mar 27;21(1):74 6. Bruenger et al. Int J Artif Organs. 2015 Mar 6;38(2):113‐6 7. Lees et al. J Artif Organs 2016 epub 8. Peng et al. Crit Care Med. 2008May;36(5):1573‐7 9. Linden et al. Shock. 2015 Nov;44(5):487‐95 10. Hetz et al. Int J Artif Organs. 2014 May;37(5):422‐6 11. Faenza et al. Critical Care 2016, 20(Suppl 2):P192 12. Frimmel et al. Liver Transpl. 2014 Dec;20(12):1523‐4 13. Wiegele et al. ASAIO J. 2015 May‐Jun;61(3):e14‐6. 14. Gruda Critical Care 2016, 20(Suppl 2):P194 15. Venkataraman et al. Blood Purif. 2004;22(1):143‐9 16. Van der Linde et al. Neth J Crit Care 2016. 24(2): 27‐29 17. Tomescu et al. Int J Artif Organs 2016 18. Deppe et al. Z Herz‐, Thorax‐Gefäßchir 2016 30(4):254‐259 19. Schädler et al. Critical Care 2013, 17(Suppl 2):P62 20. Brunkhorst FM (1,2), Schein M, Braune A (1), Schumacher U (1), Журнал Infection 2019 Международный независимый реестр применения CytoSorb в ОРИТ (NCT02312024) – результаты 8-го промежуточного анализа данных (International registry on the use of the CytoSorb-adsorber in ICU patients (NCT02312024) — results from the 8th interim analysis) ,(1) Центр Клинических исследований (ZKS), Университетская больница г. Йена (2) ОРИТ, Университетская больница г. Йена 21. Bottari et al. Crit Care 2016; 20(1): 366 22. Cirstoveanu et al. Case Rep Crit Care 2017: 6987167 23. Buettner et al. Blood Purif 2017; 44(1):30 – 31 24. David et al. J Intensive Care 2017; 5: 12 25. Traeger et al. Int J Artif Organs 2017 May 29;40(5):240-24 26. Friesecke et al. J Artif Organs. 2017 Jun 6 (epub ahead of print) 27. Marek et al. Int J Artif Organs. 2017 May 23 (epub ahead of print) 28. Mekala et al Nephrol Dial Transplant (2017) 32 (suppl_3) 29. Bottari G. et al, публикация в Int J Artif Organs 2020; epub Hemoperfusion with CytoSorb in pediatric patients with septic shock: A retrospective observational study. (Гемоперфузия CytoSorb у педиатрических пациентов с септическим шоком (ретроспективное обсервационное исследование.) Четырем из 8 пациентов проводилось ЭКМО 30. Середняков К.В., Лобзин Ю.В. Экстракорпоральная гемокоррекция в терапии септического шока у детей. Опубликовано в журнале «Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии», 2019 год, том 9 №2, с.35-40, НИИ Детских инфекций, Санкт-Петербург 31. Milella L. et al, Application of hemoadsorption in neonatal and pediatric hyperinflammatory states: a case series. American Journal of Pediatrics 2019; 5(2): 34 – 42